霍乱，这么远那么近。霍乱弧菌，遭肠道菌群正面刚

霍乱，熟悉又陌生，恍惚间，还产生它已远离现代社会的错觉。谁能想到，就在当下，霍乱正肆虐南亚和非洲的一些国家，如南亚的也门。

 

2016年10月7日，也门当局宣布全国爆发霍乱，仅半年内，累积霍乱疑似病例25,839例，霍乱相关死亡病例120例，病死率0.46%(1)。

 

紧接着第二波疫情汹涌而至，截至2020年8月2日，也门第二波疫情累积报告霍乱疑似病例约242万例，相关死亡3814例，病死率约0.16%(2)。

 

新型冠状病毒在全球的蔓延，可能让我们对数字产生了麻木，但是，在现代，在一个人口不够三千万的国家，霍乱造成的百万级感染和数千死亡，仍然触目惊心。虽难以置信，但不可置否，我们正处在霍乱第7次全球大流行中(3)。

 

霍乱，挣脱封印的恶魔

 

早在公元前，古希腊名医希波克拉底 (Hippocrates, BC460-377) 就有霍乱类似症状的记载，并将源头追溯到类似疾病频发的印度恒河平原。德国微生物学家、细菌学之父 Robert Koch (1843-1910) 更将印度恒河三角洲描述为“霍乱的故乡”(4)。恒河位于亚洲，因此欧洲人还将霍乱称为亚细亚霍乱 (Asiaic cholera) (5)。

 

这种古老的疾病，在19世纪英国殖民者征服印度的时候，成功挣脱封“印”，在之后的200年里，时不时在各大洲乱窜。到目前为止，霍乱的全球大流行已达7次，大多从印度开始，传播范围不一（图1）。

 

图1.七次霍乱全球大流行路线图，数据来源见文献(6-8)

 

1817-1824年第一次大流行，霍乱在英国殖民者的帮助下，首次登录东亚、非、欧大陆，当时的人们对霍乱毫无认知，造成的伤亡也无从得知。霍乱在世界舞台上的首秀，致命而又来无影去无踪(6)。

 

1827-1835年的第二次大流行，霍乱在欧洲肆意传播，更抵达美洲。人口聚集的大城市受到的影响尤其大，1932年4月的巴黎，每周有700人死于霍乱(7)。肆虐一圈，霍乱又莫名消失，人们仍然摸不着头脑，束手无策。

 

1839-1856年第三次大流行(8)，霍乱触及之所更为广泛，所到之处犹如恶魔降临。在英国，仅1854年就有23,000人死于霍乱，这是霍乱最为严重的一年，带给人类的恐惧不亚于鼠疫黑死病(9)。

 

1854年，英国内科医生 John Snow (1813-1858) 开拓性地采用流行病学方法，终于成功找到霍乱的传播途径——通过饮用水源被患者排泄物污染的水传播（图2），推翻了当时主流医学认为的下水道“瘴气”通过空气传播的理论(10)。

 

图2. 斯诺医生的手绘地图，显示霍乱病例集中分布在 Broad Street 水泵周围(11)

 

同年，意大利解剖学家 Filippo Pacini (1812-1883) 首次使用显微镜发现了导致霍乱的细菌的存在，命名为弧菌(12)。

 

1883年，Robert Koch 第二次观察到该细菌，并首次分离出了霍乱的第一株致病菌株，将其命名为霍乱弧菌(12)。至此，霍乱的元凶才真正进入我们的视野。

 

在后面的4次全球大流行中（分别于1863-1875年、1881-1896年、1899-1923年、1961-今），随着对霍乱的认知的增加，人们也有了应对之策——改善饮水系统，给饮用水消毒杀菌，并实施有效的隔离措施，这极大降低了霍乱的规模和致死率(9)。

 

在我国，霍乱被列为唯二的甲类传染病，仅次于鼠疫。霍乱第一次全球大流行踏足天朝开始，一部惨烈的抗疫史追随着中国近代战争史的步伐，拉开序幕，直到新中国成立后，疫情才算被控制住，而后偶有家庭聚集性感染的发生。最近的20年里， 根据疾控局的统计，我国最大规模的一次疫情发生在2005年，近千人感染，从2011年开始，全国感染数都控制在两位数，关联死亡趋零(13, 14)（图3）。

 

图3. 2000-2020年全国霍乱感染统计图，数据来源：疾病预防控制局和中国统计年鉴

 

霍乱在我国是被封印的挺好，零星冒头成不了气候，但是，在战乱和自然灾害频繁光顾的国家，被贫穷裹挟的地域，它仍然作威作福。WHO 研究人员估算，在世界范围内，霍乱每年引起约130万至400万人感染，2.1万至14.3万例死亡(3)。

 

霍乱的元凶，霍乱弧菌

 

霍乱弧菌(Vibrio cholerae) 的产毒菌株是引起霍乱的元凶，它是一种短小、弯曲的革兰阴性菌，无芽胞，单端有1根鞭毛，运动极活跃（图3），可产生霍乱毒素（Cholera Toxin），一种肠毒素，作用于肠细胞膜表面上的受体，导致肠粘膜细胞分泌功能亢进，使大量体液和电解质进入肠腔，发生其特有的剧烈水样腹泻以及呕吐。

 

图3. a. 用 Leifson 鞭毛染色液染色的霍乱弧菌。b.霍乱弧菌概念图。来源：美国疾控中心

 

表现的症状除了吐泻，主要是脱水相关症状，而大量脱水和电解质紊乱，还可能导致代谢性酸中毒和急性肾功能衰竭，甚至休克或死亡(15)。

 

霍乱毒素并不损害细胞，也不直接累及其他器官，因此及时补液纠正脱水是治疗的关键。针对严重脱水患者，抗生素可作为辅助治疗，霍乱弧菌对四环素和强力霉素敏感，儿童及孕妇则推荐红霉素，5岁以下儿童还需额外补充锌(16-19)。

 

霍乱弧菌根据O抗原分类出超过200种血清群，仅O1和O139血清群菌株可引起霍乱暴发和流行，感染者约75%不会出现症状，有症状的患者中80%为轻中度症状(3)。而非O1或O139群霍乱弧菌同样可能感染人体，引起轻症胃肠炎、霍乱样腹泻、败血症或其他肠道外感染，虽然不引起暴发，但发病率远高于O1及O139血清群霍乱弧菌(20)。

 

人体对霍乱弧菌的感染表现出了非常大的差异性，全貌不得而知，但已有研究证据表明，肠道菌群在其中起到了不可忽视的作用。

 

霍乱弧菌与人体的战役，肠道菌群冲锋在前

 

肠道菌群（肠道微生物）是指寄居在人体胃肠道的所有微生物群落，机体为肠道微生物提供生存场所和营养能量，作为交换，肠道微生物为机体代谢、合成营养物质，在外来病原菌入侵时，肠道微生物还化作一道屏障，保护机体。

 

最新证据表明，当霍乱弧菌成功穿过胃部入侵到肠道时，作为最早一批迎敌的前线战士之一，肠道菌群中一些特定的细菌能够定向抵御霍乱弧菌。

 

2019年韩国延世大学医学院研究人员发表在 Microbiome 的研究发现，普通类杆菌（Bacteroides vulgatus） ——小鼠肠道中属于拟杆菌门的一种优势菌种，可有效抑制霍乱弧菌感染(21)。

 

2020年发表于 Cell 的一项小鼠研究中，美国加州大学河滨分校的研究人员 Hsiao 等指出，霍乱弧菌可在肠道菌群紊乱的肠道中轻松定殖，而当肠道菌群平衡时，霍乱弧菌的毒性和定殖能力都会降低。

 

该研究发现，肠道菌群中的卵形布劳特氏菌（Blautia obeum）能够降解胆汁中的牛磺胆酸盐——一种激活霍乱弧菌毒性基因的物质，从而抑制霍乱弧菌毒性基因的表达，减少霍乱弧菌的定殖(22)。

 

以上研究，虽还处在动物模型阶段，仍为霍乱弧菌感染提供了个体化预防策略的新靶点。

 

 

肠道菌群的平衡或紊乱，直接影响霍乱弧菌对人体攻击的有效性。如果我们能够监测肠道菌群，确保精良的战士处在良好的备战状态，就能防患于未然，让肠道菌群在与霍乱弧菌狭路相逢时，做胜出的勇者。

 

爱米基因提供的肠道菌群检测，可完成包含霍乱弧菌在内的9种食源性致病菌及其他肠道菌群的基因检测，全面了解肠道菌群的生存状态和生化功能，以每3个月为检测频率，便可实时获悉肠道微生物的动态变化，进而实现精准干预，守护健康。

 

参考资料：

1. Camacho A, Bouhenia M, Alyusfi R, Alkohlani A, Naji MAM, de Radigues X, et al. Cholera epidemic in Yemen, 2016-18: an analysis of surveillance data. Lancet Glob Health. 2018;6(6):e680-e90.

2. Epidemic and pandemic-prone diseases | Outbreaks | Cholera. Available from: http://www.emro.who.int/pandemic-epidemic-diseases/cholera/outbreak-update-cholera-in-yemen-2-august-2020.html

3. Cholera World Health Organization (WHO). Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cholera.

4. P. P. Persistence of Memory and the Comma Bacillus. Emerg Infect Dis. 2011;17(11):2181-2.

5. P. C. Curing Cholera: Pathogens, Places and Poverty in South Asia. Int J South Asian Stud (New Delhi). 2010(3):153-68.

6. Hays JN. First Cholera Pandemic, 1817-1824. Epidemics and Pandemics: Their Impacts on Human History2005. p. 193.

7. Hays JN. Second Cholera Pandemic, 1827-1835. Epidemics and Pandemics: Their Impacts on Human History2005. p. 211.

8. Hays JN. Third Cholera Pandemic, 1839-1856. Epidemics and Pandemics: Their Impacts on Human History2005. p. 227-31.

9. History.com. Cholera. 2017.

10. J S. Further remarks on the mode of communication of cholera; including some comments on the recent reports on cholera by the General Board of Health. Med Times Gaz 1855;11:31-5.

11. Broad Street Pump Outbreak. JOHN SNOW'S MAP 1 (Eight Years Earlier in 1846):[Available from: http://www.ph.ucla.edu/epi/snow/snowmap1_1846_lge.htm.

12. D. Lippia EG. The greatest steps towards the discovery of Vibrio cholerae. Clinical Microbiology and Infection. 2014;Volume 20(Issue 3):Pages 191-5.

13. 全国法定传染病疫情概况. 疾病预防控制局.

14. 中国统计年鉴. 国家统计局.

15. Prevention CfDCa. Illness & Symptoms, Cholera 2014. Available from: https://www.cdc.gov/cholera/index.html.

16. Greenough WB GR, Rosenberg IS, Davies BI, Benenson AS. Tetracycline in the treatment of cholera. Lancet. 1964;1(7329):355-7.

17. De S CA, Dutta P, Dutta D, De SP, Pal SC. Doxycycline in the treatment of cholera. Bull World Health Organ. 1976;54(2):177-9.

18. Burans JP PJ, Mansour MM, Farah AH, Abbas S, Abu-Elyazeed R, Woody JN. Comparative trial of erythromycin and sulphatrimethoprim in the treatment of tetracycline-resistant Vibrio cholerae O1. . T Roy Soc Trop Med H 1989;83(6):836-8.

19. Use of antibiotics for cholera2014 5 March Available from: https://www.who.int/cholera/prevention_control/Antibiotics_for_cholera_5March2014.pdf.

20. 周妍妍 杨, 李世荣, 闫东辉, 苏建荣. 临床分离非O1/O139群霍乱弧菌毒力及耐药特征分析. 疾病监测.31(6):517-21.

21. You JS. Commensal-derived metabolites govern Vibrio cholerae pathogenesis in host intestine. Microbiome. 2019.

22. Salma Alavi AH. Interpersonal Gut Microbiome Variation Drives susceptibility and Resistance to Cholera Infection. Cell. 2020.