肉毒梭菌，肉身弱爆、法力无边的伏地魔
在 JK 罗琳创造的魔法世界里，最强大的黑魔法属于谁？大反派伏地魔，毋庸置疑。他是天才魔法师，几乎掌握了永生的奥秘。
在真实人类世界里的，世界最强大的毒素，又属谁所有呢？答案是肉毒梭菌（Clostridium botulinum）。毒肉毒梭菌生产的肉毒毒素（Botulinum toxin），是人类目前所知世界上最毒的物质，没有之一。
先拿我们更为熟知的、快速致死的剧毒氰化物做参照，氰化物的人平均致死量大约在1.52 mg/kg, 以成人70 kg计，摄入约0.1克氰化物就可致死[1]。
再看世界毒物之巅的肉毒毒素，目前人类发现的肉毒毒素有8种血清型，A~H。
A型肉毒毒素，据推算，70kg成人的致命量是0.7-0.9ug（气溶胶），即理论上来说，1克A型肉毒毒素可以杀死超过100万毫无防卫的人类[2]。
而最毒里面又更毒的H型肉毒毒素，它的 DNA 序列甚至都不让公开。据文献记载，成人吸入10亿分之13克即可致命，即理论上来说，1克H型肉毒毒素气溶胶化后可杀死约7700万人[3-6]。
立马联想到大规模杀伤性生物武器吧！没错，它就是。
肉毒毒素作为生化武器的研究，最早可以和炭疽一起追溯到1930年代并持续到二战结束、日本生化部队（731部队）在伪满洲臭名昭著的人体实验[2, 7]。
而德特里克堡（Fort Detrick），这个在新冠病毒全球流行前夕被突然关停并因此“出圈”的美国军事生物战实验室（旧称），据说就是在对肉毒毒素潜在用途考量的推动下，于二战期间成立的[8]。
另外，根据联合国安全委员会（UNSC, 位于纽约）的687决议披露，1990年海湾战争期间，伊拉克曾经制备不明类型的浓缩肉毒毒素19,000升，足够让当时的全球人口死上三回的量[9]。
作为伏地魔的映像，肉毒梭菌自然不忘挑战生老病死自然规律中的“老”——衰老。
时间划到21世纪，肉毒梭菌已然成为百姓口中的高频词汇，在这个百姓安居乐业的和平年代，它的身份，从人人谈之色变的大规模杀伤性生化武器，变成大家趋之若鹜的除皱抗衰神物。
肉毒梭菌最初对人类所施的黑魔法是致命的肉毒中毒（Botulism），以拉丁语的香肠“Botulus”命名。肉毒梭菌算是最古老的食源性致病菌之一了，从人类尝试腌制肉类开始，便伴随左右。
10世纪，拜占庭皇帝利奥六世（886-912在位）曾颁布法令，禁止生产把带血碎肉塞进猪肠而成的香肠。但相关努力并没能阻止制作和食用香肠的传统，18、19世纪，在德国西南部的 Wuerttemberg 州，致命肉毒中毒事件频发，意外成就了当地的食物中毒研究中心。
1793年，当地大学 University of Tuebingen 的 Johann Autenrieth 教授（1772–1835）建议政府收集由一线卫生官员、全科医生撰写的肉毒中毒病例报告，总结了肉毒中毒的肠道不适、复视、瞳孔放大等症状，还训诫当地的主妇，香肠必须充分煮熟[10]。
其中一份报告的撰写者便是 Autenrieth 教授曾经的学生，肉毒中毒研究史上最不容忽视的 Justinus Kerner 医生（1786-1862），一位蜚声国际的诗人和医学作家。
1820年，Kerner 医生发表收录了76个病例的肉毒中毒专著，并从1821年开始开展动物实验，包括从没有煮熟的香肠汤汁中提取、分离毒素，混着蜂蜜，喂给小鸟、小猫、兔子、青蛙、苍蝇、蝗虫以及蛇等动物，而后对症状进行观察[11]。
Kerner 医生是个狠人，连自己也不放过，是最早的“自体实验者”之一。动物实验后，他决定亲身体验，把几滴肉毒毒素提取物滴在自己的舌头上，发现肉毒毒素尝起来酸酸的，很像变质香肠的味道，接着便是轻微的肉毒中毒早期症状，“喉部有收紧和窒息的感觉……舌头感受到酸汁后，上颚和咽部迅速变干”。Autenrieth 教授知晓他的危险行径后，大为光火，严肃告诫了他[10]。
Justinus Kerner 医生画像，绘于1834年
1822年，根据临床观察、尸检结果以及动物实验，Kerner 医生在他的专著中描述了完整的肉毒中毒临床症状：呕吐、肠道痉挛、上睑下垂、散瞳、复视、吞咽困难，泪液、唾液、汗液、精液、尿液、鼻腔粘液等减少分泌，继发呼吸衰竭，导致死亡。他甚至准确地从临床症状推断出，这种毒素干扰的是外周神经和自主神经的信号传导[10]。
肉毒梭菌中毒的少年。CC licensed. 来源：http://cnx.org/content/m14960/latest/
至此，关于肉毒中毒的认识已经相当全面，只是，毒素的源头还没有浮出水面。直到1895年，另一起严重肉毒中毒事件在比利时小镇 Ellezelles 爆发。
事件由食用烟熏火腿引起，并导致3人死亡10人病危。给死者做尸检的是病理学家 Emile van Ermengem (1851-1932)，他同时也是一位微生物学家，曾受训于细菌学之父 Robert Koch (1843-1910) 的实验室，Ermengem 成功从烟熏火腿和死者的器官中分离出了一种厌氧细菌，命名为肉毒杆菌（Bacillus botulinus）[10]。
后来，鉴于其专性厌氧的属性，该菌被归类到梭菌属（Clostridium），重命名为肉毒梭菌（C. botulinum）。
肉毒梭菌是革兰氏阳性菌，革兰氏染色呈紫色，梭状，产孢，专性厌氧，在新鲜空气、室温（25-37℃）、pH >4.6的环境都不能生存，但可以生产芽孢续命，芽孢对环境适应力极强，新陈代谢极其缓慢，对高温也不敏感，广泛存在于土壤、（海）水或者水底沉积物中，等到了无氧环境，芽孢又可以生长成肉毒梭菌繁殖体，开始繁殖并产生那逆天的毒素。
一如失去肉身的伏地魔大人，拥有各色魂器，藏在各个犄角旮旯，时刻伺机复活肉身，施展黑魔法。
如果仅仅是肉毒梭菌芽孢进入消化道，通常没那么容易引起中毒。
芽孢抵达肠道后，虽然在肠道的低氧环境，可以转化成肉毒梭菌繁殖体，但在一个成熟的肠道微生态系统中，每个小小的生态位都被与人体共生了百万年的微生物瓜分好了，重兵把守着自己的地盘，对于生存能力本就不强的肉毒梭菌，容身之所都抢不到，没法定殖自然没法产生毒素。就如同没有肉身可依附的伏地魔，黑魔法自然无法施展。
但是，如果肉毒梭菌芽孢进入的是婴幼儿肠道，或者菌群紊乱的成人肠道，那就如同伏地魔进入没有傲罗保护的魔法世界。
婴幼儿的肠道微生态系统未搭建成熟，特别是6个月内的婴儿，肠道内参与生态位竞争的微生物在数量和种类上都有限，芽孢转化的肉毒梭菌在肠道定殖的几率增加，产生肉毒毒素，引发包括便秘、厌食、头部无法控制、流涎、哭声微弱等症状，俗称松软婴儿综合征，死亡率在10-20% [12]。
环境中的肉毒梭菌芽孢还可以在腌制食品过程中进入，到了腌制环节的封闭无氧环境，生长成肉毒梭菌繁殖体，产生肉毒毒素，食用后便可引起肉毒中毒。肉毒毒素尽管毒力很强，但在内部温度达到85℃并持续超过5分钟便可失活，因此，躲开这个黑魔法很简单，充分烹饪再食用便可。
肉毒梭菌芽孢还可以通过开放性伤口进入人体，蛰伏起来耐心等待伤口闭合，再生长成肉毒梭菌繁殖体，产生肉毒毒素。在这里它可不需要竞争生态位，更厉害的是，它不会触发免疫反应，所以一般连个发烧都不会有，除非有一起入侵的其他致病菌和免疫部队干上了。潜伏大约10天，黑魔法生效。
肉毒中毒的预防
那么毒素具体是如何攻击人体的，或者说，伏地魔的黑魔法是怎么生效的呢？
肉毒梭菌毒素可以非常活跃地通过胞吞和转运作用，进入体循环，穿过血管内皮屏障，抵达外周神经和自主神经系统，从脑神经开始，引发对称性、下行性、迟缓性麻痹[12]。
由于肉毒毒素分子量太大，不能突破血脑屏障，中枢神经系统得以幸免，不然后果简直不敢想象[13]。
肉毒毒素的攻击对象以神经终端的神经肌肉接点为主，其次是（副）交感神经节和副交感神经节后神经元[14]。
阻止神经递质ACH的释放，瘫痪肌肉
在神经肌肉接点，突触前神经元里有神经递质乙酰胆碱（ACH）小泡和 SNARE 复合体蛋白，肌肉细胞上有 ACH 受体。SNARE 复合体蛋白帮助 ACH 小泡与突触神经元膜融合，实现胞吐，把 ACH 释放到突触神经元外，接着，ACH 与肌肉细胞上的 ACH 受体结合，肌肉细胞接收到信号，便会做出肌肉收缩反应。
肉毒毒素入侵后，与神经元膜上的受体结合，通过胞吞作用形成小泡进入神经元。在神经元里，毒素的轻链断开、从小泡中释放出来，攻击 SNARE 复合体蛋白，被摧毁的 SNARE 蛋白无法帮助 ACH 小泡出胞，ACH 无法从神经元中释放出来，肌肉细胞上的 ACH 受体接收不到信号，肌肉便不会收缩，处于松弛状态，这就是肉毒毒素的致病机制。
当然啦，魔法的黑白主要取决于使用者的用途是正是邪。早在1822年，Kerner 医生在他的专著里，便提出肉毒毒素的治疗用途猜想。
如今，肉毒毒素在临床的用途很广泛，主要适用症是肌肉紧张（斜视、肌张力障碍、运动障碍、半面痉挛、阴道痉挛、特发性震颤、抽动症、颈部肌张力障碍等）、分泌失调（多汗症、流涎）、痛症（慢性偏头痛、癌痛）以及被大家所熟知美容除皱，主要原理都是让过度收缩的肌肉放松下来，或者抑制体液的分泌[15]。
也许大家会好奇，医用肉毒毒素可以重新用作生化武器吗？答案是否定的。
以一瓶在美国获得许可的A型肉毒毒素制剂为例，包含的剂量大约是吸入致死量的0.3%、口服致死量的0.005%，相当于一个人得生喝2000瓶制剂，或者吸入300瓶气溶胶化制剂，才会致死[2]。
因此，要将美容、治疗用途的肉毒毒素用作生化武器这个想法，是不切实际的。归根结底，肉毒毒素的剂量和用途决定了它是毒还是药。
肉毒梭菌，这个伏地魔般的存在，偏偏拥有无数魂器——芽孢，广泛存在于环境中，轻易可以入侵人类，时刻伺机复活成长成繁殖体，产生对人类致命的毒素。而肠道菌群紊乱的成人肠道，以及肠道微生态不成熟的婴幼儿肠道，都是伏地魔（肉毒梭菌）复活的温床，因此需要时刻警惕。
爱米基因提供的肠道菌群检测，采用全基因组宏基因组检测技术，可以精准侦查到肉毒梭菌的存在，并通过检测多种食源性致病菌、益生菌、微生物多样性、生化功能、抗生素耐药基因等项目，评估肠道微生态的整体健康状况。
定期的肠道菌群检测，更帮助我们监测全生命周期健康状况。
参考资料：
1. (2008) Cyanide. Health Canada https://www.canada.ca/en/health-canada/services/publications/healthy-living/guidelines-canadian-drinking-water-quality-guideline-technical-document-cyanide.html.
2. Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV,Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Fine AD, Hauer J, Layton M,Lillibridge S, Osterholm MT, O'Toole T, Parker G, Perl TM, Russell PK, SwerdlowDL, Tonat K, Biodefense WGoC (2001) Botulinum toxin as a biological weapon:medical and public health management. JAMA 285:1059-1070. doi:10.1001/jama.285.8.1059
3. Mackenzie D (2013) New botox super-toxinhas its details censored. In: NewScientist.
4. Nir Dover, Jason R. Barash, Karen K. Hill,Gary Xie, Arnon SS (2013) Molecular Characterization of a Novel BotulinumNeurotoxin Type H Gene. The Journal of Infectious Diseases 209:192–202. doi:10.1093/infdis/jit450
5. Barash JR, Arnon SS (2014) A Novel Strainof Clostridium botulinum That Produces Type B and Type H Botulinum Toxins. TheJournal of Infectious Diseases 209:183–191. doi: 10.1093/infdis/jit449
6. Weller C (2013) New Botulinum Toxin DeemedDeadliest Substance Ever: Sniffing 13-Billionths Of A Gram Can Kill. In: Medical Daily.
7. (1999) Biological and Toxin Weapons:Research, Development and Use from the Middle Ages to 1945. Oxford UniversityPress
8. Kinch M (2018) Between Hope and Fear: AHistory of Vaccines and Human Immunity. Pegasus Books
9. Council UNS (1995) Tenth Report of theExecutive Chairman of the Special Commission Established by theSecretary-General Prusuant to Paragraph 9(b) of Security Council Resolution 687(1991), and Paragraph 3 of Resolution 699 (1991) on the Activities of theSpecial Commission. In. United Nations Security Council, New York.
10. Erbguth FJ, Naumann M (1999) Historicalaspects of botulinum toxin. Justinus Kerner (1786–1862) and the “sausagepoison” 53:1850-1850. doi: 10.1212/wnl.53.8.1850
11. Kerner J (1820) Neue Beobachtungen überdie in Württemberg so häufig vor fallenden tödlichen Vergiftungen durch denGenuss geräucherter Würste, Tübingen
12. Saravanan P, Rajaseger G, Eric YP-H,Moochhala S (2015) Botulinum Toxin: Present Knowledge and Threats. In:Gopalakrishnakone P, Balali-Mood M, Llewellyn L, Singh BR (eds) BiologicalToxins and Bioterrorism. Springer Netherlands, Dordrecht. pp. 29-42.
13. Horowitz BZ (2005) Botulinum toxin.Critical care clinics 21:825-839, viii. doi: 10.1016/j.ccc.2005.06.008
14. Simpson LL (2004) Identification of themajor steps in botulinum toxin action. Annual review of pharmacology andtoxicology 44:167-193. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121554
15. Rasetti-Escargueil C, Popoff MR (2021)Engineering Botulinum Neurotoxins for Enhanced Therapeutic Applications andVaccine Development. Toxins 13:1
